En 1347, la ville italienne de Messine est frappée par l'épidémie de peste. Dans le jeu Messina 1347, les joueurs jouent le rôle de familles importantes qui quittent la ville de peur d'être infectées.
Les joueurs se déplacent temporairement à la campagne. Ils n'attendent pas seulement la fin de l'épidémie, mais en attendant se concentrent sur le sauvetage des autres habitants de la ville. Par la suite, les familles retournent en ville pour dominer les quartiers.
